Bueno hoy recibí un paciente de 6 años, ¡¡¡ el doble de su peso!!! le mande realizar unas pruebas de función hepática y todas alteradas, pedí su ultrasonido y me comenta el radiólogo que da impresión de ser un HIGADO GRASO a los 6 años de edad y bueno aquí les dejo este articulo que me encontré al respecto.
TITULO : Avances en la Comprensión y el Tratamiento del Hígado Graso no Alcohólico
AUTOR : Harrison SA y Di Bisceglie AM
TITULO ORIGINAL: [Advances in the Understanding and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease]
CITA : Drugs 63(22):2379-2394, 2003
MICRO : El hígado graso no alcohólico es una enfermedad hepática crónica poco estudiada hasta el momento, pero su incidencia está aumentando con la creciente tasa de obesidad y diabetes en las sociedades occidentales.
Desde hace un tiempo se conocen las características histológicas del hígado graso no alcohólico (HGNA), pero no fue hasta hace poco que la enfermedad cobró interés. El HGNA abarca un espectro que va desde la simple esteatosis hepática, pasando por la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hasta terminar en la cirrosis. Algunos estudios indican que podría haber progresión de la cirrosis por EHNA a carcinoma hepatocelular. La prevalencia de HGNA parece aumentar con la tasa creciente de obesidad y diabetes en las sociedades occidentales.
El HGNA se asocia con condiciones como obesidad, diabetes e hiperlipidemia, que podrían tener una base fisiopatológica común: la resistencia a la insulina.
Epidemiología
Se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia de HGNA, pero se sabe que su distribución es mundial. La enfermedad se podría presentar en el 3% de la población general y llegar al 69% en pacientes con obesidad mórbida.
Presentacion clínica
El HGNA se presenta en niños y adultos. En los niños el diagnóstico se realiza alrededor de los 12 años, mientras que en los adultos típicamente se presenta en la cuarta o quinta décadas de vida. Parece ser más prevalente en personas de raza blanca que en individuos de raza negra. La mayoría de los pacientes son asintomáticos, mientras que una minoría presenta fatiga o dolor vago en el cuadrante superior derecho. Las aminotransferasas están sólo levemente aumentadas.
El HGNA se asocia con varias enfermedades clínicas comunes (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y obesidad, que conforman el síndrome metabólico), y el nexo común a ellas parece ser la resistencia a la insulina. El HGNA podría representar la manifestación hepática del síndrome metabólico.
La asociación de sobrecarga férrica y EHNA no es poco común, por lo que se evaluó la prevalencia de mutaciones en el gen de la hemocromatosis en estos pacientes. Hasta ahora los resultados al respecto no son coincidentes.
Diagnóstico
Deben realizarse examen físico completo, prestando especial atención a la cantidad de alcohol que consume el paciente (para hacer el diagnóstico de HGNA el consumo debe ser < 20 g/día); pruebas de laboratorio para hepatitis B y C; y determinación de la concentración de hierro en ayunas, anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso, anticuerpos antimitocondriales y pruebas de función tiroidea. En caso de personas de más de 40 años, medir los niveles de ceruloplasmina.
Para el diagnóstico final de EHNA se requiere evaluación histológica, que revelará alteraciones similares al hígado alcohólico. Es necesaria la presencia de esteatosis para hacer el diagnóstico, que es generalmente macrovesicular. Hay infiltrados inflamatorios mixtos dentro de los lóbulos hepáticos, predominantemente en la zona 3, con degeneración balonizante y necrosis de hepatocitos. Cuando existe fibrosis generalmente se inicia en la región perivenular y perisinusoidal. En 10% a 15% de los pacientes hay cirrosis.
A nivel de las mitocondrias hepatocíticas pueden detectarse alteraciones, como megamitocondrias con inclusiones paracristalinas.
Se ha tratado de elaborar herramientas de diagnóstico no invasivas. Se encontraron tres variables (hipertensión, alanina aminotransferasa elevada y resistencia a la insulina), que combinadas tienen una sensibilidad de 80% y una especificidad de 85% para el diagnóstico de EHNA. Esto aún debe ser validado. También se están analizando estudios en forma retrospectiva en busca de predictores independientes, imágenes de resonancia magnética y marcadores serológicos.
Patogénesis
La teoría más aceptada de patogénesis de HGNA con progresión a EHNA y potencialmente a cirrosis es la hipótesis de los dos pasos: el primero sería la acumulación de grasa (ácidos grasos y triglicéridos [TG]) en el hígado, que lleva a estrés oxidativo crónico (segundo paso), que hace que los hepatocitos sean vulnerables a la apoptosis o necrosis.
Patogénesis de la esteatosis hepática
La esteatosis hepática es la acumulación excesiva de TG en el hígado, que ocurre como consecuencia del aumento de los ácidos grasos libres circulantes (AGL). La acumulación de AGL y TG en el hígado se produce por dos mecanismos. En primer lugar, los AGL son sintetizados en el hígado o transportados al hígado. Alternativamente, los AGL se pueden acumular si se inhibe la lipogénesis hepática o se deteriora el transporte de TG en forma de VLDL fuera del hígado. Los AGL acumulados son oxidados por las mitocondrias, peroxisomas o microsomas, o esterificados a TG.
El HGNA se asocia con alteración del metabolismo de la glucosa y los AGL, en la mayoría de los casos como resultado de resistencia insulínica hepática y periférica. La insulina normalmente actúa en los miocitos, adipocitos y hepatocitos, para regular el metabolismo energético. La resistencia a la insulina se caracteriza por aumento de los niveles circulantes de AGL como resultado del incremento de la lipólisis y por oxidación ineficiente de AGL por los músculos y el hígado. La lipogénesis continúa normal, con el agregado del aumento de los niveles de insulina, debido a la resistencia. La sobrecarga de AGL provoca deterioro del metabolismo de la glucosa por alteración de las señales insulínicas. La hiperinsulinemia lleva a disminución de la síntesis de apolipoproteína (apo) B-100, un componente importante de la VLDL, con disminución del transporte de TG fuera de los hepatocitos.
Se han elaborado varias teorías para explicar la resistencia a la insulina. Los factores genéticos también pueden influir en la aparición de esteatosis hepática.
La leptina, una hormona de saciedad derivada de los adipocitos, está involucrada en la regulación de energía, y puede tener un efecto periférico directo en la regulación tisular del metabolismo de la glucosa. Los niveles de leptina están elevados en pacientes obesos, y también lo estarían en aquellos con EHNA. La leptina estaría ligada a las señales insulínicas y a la regulación del metabolismo glucídico en músculos, tejido adiposo e hígado.
Los valores de leptina elevados en personas con EHNA se deberían a que la resistencia a leptina llevaría a aumento de sus concentraciones.
Progresión a EHNA
En 25% de los casos el HGNA progresa a EHNA. Este proceso está influido por factores genéticos y ambientales. Como se mencionó, en pacientes con HGNA están aumentados los niveles de AGL en los hepatocitos, probablemente por resistencia a la insulina y a la leptina. Esto produce regulación positiva del sistema enzimático citocromo P450, aumentando la generación de especies reactivas de oxígeno y peroxidación lipídica. Se activan entonces quinasas redox sensibles, con aumento de la actividad de IkKB, que lleva a inducción de factor nuclear kB. Se generan citoquinas proinflamatorias y se sintetizan moléculas de adhesión, con quimiotaxis de neutrófilos y mayor producción mitocondrial de oxígeno reactivo y depleción de antioxidantes.
Los AGL y el estrés oxidativo crónico pueden deteriorar la función mitocondrial, con disminución de la producción de adenosina trifosfato (ATP), algo observado en pacientes con EHMA.
También las células de Kupffer pueden ser disfuncionales en personas con HGNA. Se demostró que la obesidad deteriora la función de estas células.
Fibrosis
Es una respuesta cicatrizal al daño, y las células hepáticas estrelladas activadas son las principales responsables de la fibrogénesis. Este proceso se inicia y perpetúa por varios factores, entre los que se encuentran las especies reactivas de oxígeno, citoquinas y productos liberados de hepatocitos dañados. En modelos animales se requiere la presencia de leptina para generar fibrosis en la EHNA. Esta sería producida por las células estrelladas activadas e interactuarían en forma paracrina en los receptores de células de Kupffer y endoteliales sinusoidales, induciendo aumento de la producción de factor de crecimiento transformador de citoquinas b, que tiene efectos profibrogénicos.
Historia natural
La esteatosis simple se presenta en cerca del 20% de los adultos, tiene un curso relativamente benigno y sólo progresa en un bajo porcentaje de casos. La EHNA puede evolucionar a cirrosis en aproximadamente el 15% de los casos luego de un promedio de 3.7 años. Algunos pacientes con EHNA mostraron progresión a carcinoma hepatocelular.
Tratamiento
Mejora de la resistencia a la insulina
Esto podría ayudar a mejorar la esteatosis hepática. Como la mayoría de los pacientes con EHNA son obesos, diabéticos o con ambas características, perece lógico que las terapias tuvieran este fin.
La pérdida progresiva de peso mejora los niveles séricos de aminotransferasas, así como la esteatosis, inflamación, necrosis y fibrosis. El orlistat, un inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática, podría ser de utilidad.
Las tiazolidinedionas podrían regular en alza las proteinquinasas específicas involucradas en la disminución de la síntesis de ácidos grasos, mejorando la sensibilidad a la insulina. También inhibirían la activación de células estrelladas.
La metformina demostró disminuir los niveles de glucemia por reducción de la síntesis hepática de glucosa y mayor utilización de la glucosa por el músculo esquelético. Esta droga podría ayudar a revertir la esteatosis hepática.
Terapia antioxidante
La administración de vitamina E podría mejorar la inflamación y la fibrosis. Se ha experimentado con hidrocloruro de betaína, un dador de metilos en varias vías metabólicas hepáticas involucradas en la expresión de genes, la fluidez de las membranas y la generación de glutatión, un antioxidante hepático.
Mejora de la dislipidemia
Se desconoce si su tratamiento es capaz de mejorar el HGNA. Se ha experimentado con algunas estatinas.
Agentes citoprotectores y antiapoptóticos
El ácido ursodeoxicólico se usa con frecuencia en pacientes con colestasis hepática crónica. Se cree que estabiliza las membranas hepatocelulares y reduce el daño a la membrana mitocondrial, con menor tasa de apoptosis durante el estrés oxidativo crónico.
Disminución de los niveles hepáticos de hierro
Se vio que la flebotomía mejora los niveles de aminotransferasas en pacientes con EHNA.
Ref : INET, SAMET, GASTRO
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
TITULO ORIGINAL: [Advances in the Understanding and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease]
CITA : Drugs 63(22):2379-2394, 2003
MICRO : El hígado graso no alcohólico es una enfermedad hepática crónica poco estudiada hasta el momento, pero su incidencia está aumentando con la creciente tasa de obesidad y diabetes en las sociedades occidentales.
Desde hace un tiempo se conocen las características histológicas del hígado graso no alcohólico (HGNA), pero no fue hasta hace poco que la enfermedad cobró interés. El HGNA abarca un espectro que va desde la simple esteatosis hepática, pasando por la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hasta terminar en la cirrosis. Algunos estudios indican que podría haber progresión de la cirrosis por EHNA a carcinoma hepatocelular. La prevalencia de HGNA parece aumentar con la tasa creciente de obesidad y diabetes en las sociedades occidentales.
El HGNA se asocia con condiciones como obesidad, diabetes e hiperlipidemia, que podrían tener una base fisiopatológica común: la resistencia a la insulina.
Epidemiología
Se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia de HGNA, pero se sabe que su distribución es mundial. La enfermedad se podría presentar en el 3% de la población general y llegar al 69% en pacientes con obesidad mórbida.
Presentacion clínica
El HGNA se presenta en niños y adultos. En los niños el diagnóstico se realiza alrededor de los 12 años, mientras que en los adultos típicamente se presenta en la cuarta o quinta décadas de vida. Parece ser más prevalente en personas de raza blanca que en individuos de raza negra. La mayoría de los pacientes son asintomáticos, mientras que una minoría presenta fatiga o dolor vago en el cuadrante superior derecho. Las aminotransferasas están sólo levemente aumentadas.
El HGNA se asocia con varias enfermedades clínicas comunes (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y obesidad, que conforman el síndrome metabólico), y el nexo común a ellas parece ser la resistencia a la insulina. El HGNA podría representar la manifestación hepática del síndrome metabólico.
La asociación de sobrecarga férrica y EHNA no es poco común, por lo que se evaluó la prevalencia de mutaciones en el gen de la hemocromatosis en estos pacientes. Hasta ahora los resultados al respecto no son coincidentes.
Diagnóstico
Deben realizarse examen físico completo, prestando especial atención a la cantidad de alcohol que consume el paciente (para hacer el diagnóstico de HGNA el consumo debe ser < 20 g/día); pruebas de laboratorio para hepatitis B y C; y determinación de la concentración de hierro en ayunas, anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso, anticuerpos antimitocondriales y pruebas de función tiroidea. En caso de personas de más de 40 años, medir los niveles de ceruloplasmina.
Para el diagnóstico final de EHNA se requiere evaluación histológica, que revelará alteraciones similares al hígado alcohólico. Es necesaria la presencia de esteatosis para hacer el diagnóstico, que es generalmente macrovesicular. Hay infiltrados inflamatorios mixtos dentro de los lóbulos hepáticos, predominantemente en la zona 3, con degeneración balonizante y necrosis de hepatocitos. Cuando existe fibrosis generalmente se inicia en la región perivenular y perisinusoidal. En 10% a 15% de los pacientes hay cirrosis.
A nivel de las mitocondrias hepatocíticas pueden detectarse alteraciones, como megamitocondrias con inclusiones paracristalinas.
Se ha tratado de elaborar herramientas de diagnóstico no invasivas. Se encontraron tres variables (hipertensión, alanina aminotransferasa elevada y resistencia a la insulina), que combinadas tienen una sensibilidad de 80% y una especificidad de 85% para el diagnóstico de EHNA. Esto aún debe ser validado. También se están analizando estudios en forma retrospectiva en busca de predictores independientes, imágenes de resonancia magnética y marcadores serológicos.
Patogénesis
La teoría más aceptada de patogénesis de HGNA con progresión a EHNA y potencialmente a cirrosis es la hipótesis de los dos pasos: el primero sería la acumulación de grasa (ácidos grasos y triglicéridos [TG]) en el hígado, que lleva a estrés oxidativo crónico (segundo paso), que hace que los hepatocitos sean vulnerables a la apoptosis o necrosis.
Patogénesis de la esteatosis hepática
La esteatosis hepática es la acumulación excesiva de TG en el hígado, que ocurre como consecuencia del aumento de los ácidos grasos libres circulantes (AGL). La acumulación de AGL y TG en el hígado se produce por dos mecanismos. En primer lugar, los AGL son sintetizados en el hígado o transportados al hígado. Alternativamente, los AGL se pueden acumular si se inhibe la lipogénesis hepática o se deteriora el transporte de TG en forma de VLDL fuera del hígado. Los AGL acumulados son oxidados por las mitocondrias, peroxisomas o microsomas, o esterificados a TG.
El HGNA se asocia con alteración del metabolismo de la glucosa y los AGL, en la mayoría de los casos como resultado de resistencia insulínica hepática y periférica. La insulina normalmente actúa en los miocitos, adipocitos y hepatocitos, para regular el metabolismo energético. La resistencia a la insulina se caracteriza por aumento de los niveles circulantes de AGL como resultado del incremento de la lipólisis y por oxidación ineficiente de AGL por los músculos y el hígado. La lipogénesis continúa normal, con el agregado del aumento de los niveles de insulina, debido a la resistencia. La sobrecarga de AGL provoca deterioro del metabolismo de la glucosa por alteración de las señales insulínicas. La hiperinsulinemia lleva a disminución de la síntesis de apolipoproteína (apo) B-100, un componente importante de la VLDL, con disminución del transporte de TG fuera de los hepatocitos.
Se han elaborado varias teorías para explicar la resistencia a la insulina. Los factores genéticos también pueden influir en la aparición de esteatosis hepática.
La leptina, una hormona de saciedad derivada de los adipocitos, está involucrada en la regulación de energía, y puede tener un efecto periférico directo en la regulación tisular del metabolismo de la glucosa. Los niveles de leptina están elevados en pacientes obesos, y también lo estarían en aquellos con EHNA. La leptina estaría ligada a las señales insulínicas y a la regulación del metabolismo glucídico en músculos, tejido adiposo e hígado.
Los valores de leptina elevados en personas con EHNA se deberían a que la resistencia a leptina llevaría a aumento de sus concentraciones.
Progresión a EHNA
En 25% de los casos el HGNA progresa a EHNA. Este proceso está influido por factores genéticos y ambientales. Como se mencionó, en pacientes con HGNA están aumentados los niveles de AGL en los hepatocitos, probablemente por resistencia a la insulina y a la leptina. Esto produce regulación positiva del sistema enzimático citocromo P450, aumentando la generación de especies reactivas de oxígeno y peroxidación lipídica. Se activan entonces quinasas redox sensibles, con aumento de la actividad de IkKB, que lleva a inducción de factor nuclear kB. Se generan citoquinas proinflamatorias y se sintetizan moléculas de adhesión, con quimiotaxis de neutrófilos y mayor producción mitocondrial de oxígeno reactivo y depleción de antioxidantes.
Los AGL y el estrés oxidativo crónico pueden deteriorar la función mitocondrial, con disminución de la producción de adenosina trifosfato (ATP), algo observado en pacientes con EHMA.
También las células de Kupffer pueden ser disfuncionales en personas con HGNA. Se demostró que la obesidad deteriora la función de estas células.
Fibrosis
Es una respuesta cicatrizal al daño, y las células hepáticas estrelladas activadas son las principales responsables de la fibrogénesis. Este proceso se inicia y perpetúa por varios factores, entre los que se encuentran las especies reactivas de oxígeno, citoquinas y productos liberados de hepatocitos dañados. En modelos animales se requiere la presencia de leptina para generar fibrosis en la EHNA. Esta sería producida por las células estrelladas activadas e interactuarían en forma paracrina en los receptores de células de Kupffer y endoteliales sinusoidales, induciendo aumento de la producción de factor de crecimiento transformador de citoquinas b, que tiene efectos profibrogénicos.
Historia natural
La esteatosis simple se presenta en cerca del 20% de los adultos, tiene un curso relativamente benigno y sólo progresa en un bajo porcentaje de casos. La EHNA puede evolucionar a cirrosis en aproximadamente el 15% de los casos luego de un promedio de 3.7 años. Algunos pacientes con EHNA mostraron progresión a carcinoma hepatocelular.
Tratamiento
Mejora de la resistencia a la insulina
Esto podría ayudar a mejorar la esteatosis hepática. Como la mayoría de los pacientes con EHNA son obesos, diabéticos o con ambas características, perece lógico que las terapias tuvieran este fin.
La pérdida progresiva de peso mejora los niveles séricos de aminotransferasas, así como la esteatosis, inflamación, necrosis y fibrosis. El orlistat, un inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática, podría ser de utilidad.
Las tiazolidinedionas podrían regular en alza las proteinquinasas específicas involucradas en la disminución de la síntesis de ácidos grasos, mejorando la sensibilidad a la insulina. También inhibirían la activación de células estrelladas.
La metformina demostró disminuir los niveles de glucemia por reducción de la síntesis hepática de glucosa y mayor utilización de la glucosa por el músculo esquelético. Esta droga podría ayudar a revertir la esteatosis hepática.
Terapia antioxidante
La administración de vitamina E podría mejorar la inflamación y la fibrosis. Se ha experimentado con hidrocloruro de betaína, un dador de metilos en varias vías metabólicas hepáticas involucradas en la expresión de genes, la fluidez de las membranas y la generación de glutatión, un antioxidante hepático.
Mejora de la dislipidemia
Se desconoce si su tratamiento es capaz de mejorar el HGNA. Se ha experimentado con algunas estatinas.
Agentes citoprotectores y antiapoptóticos
El ácido ursodeoxicólico se usa con frecuencia en pacientes con colestasis hepática crónica. Se cree que estabiliza las membranas hepatocelulares y reduce el daño a la membrana mitocondrial, con menor tasa de apoptosis durante el estrés oxidativo crónico.
Disminución de los niveles hepáticos de hierro
Se vio que la flebotomía mejora los niveles de aminotransferasas en pacientes con EHNA.
Ref : INET, SAMET, GASTRO
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
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